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關(guān)于iPS細(xì)胞移植治療帕金森病的最新研究

帕金森氏病是一種難治性的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，眾所周知，許多患者都需要在照顧下生活，而且隨著疾病的進(jìn)展，藥物的有效性會(huì)越來(lái)越差。為了攻克沒(méi)有根治手段的帕金森病，京都大學(xué)的iPS細(xì)胞研究所（CiRA）一直在進(jìn)行iPS細(xì)胞和ES細(xì)胞的研究。2012年，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)使用ES細(xì)胞的移植療法可以改善帕金森病模型的靈長(zhǎng)類動(dòng)物的神經(jīng)癥狀，并且可實(shí)現(xiàn)臨床研究和治療的實(shí)際應(yīng)用。

帕金森病的病因：多巴胺的分泌極度缺乏

帕金森病是位于中腦的黑質(zhì)中多巴胺神經(jīng)元的進(jìn)行性減少，并且缺乏神經(jīng)遞質(zhì)的分泌，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)障礙，例如手和腳的震顫和僵硬。帕金森病隨著進(jìn)展而變得更嚴(yán)重，多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)諸如排泄障礙和步態(tài)障礙的嚴(yán)重癥狀而臥床不起。

京都大學(xué)iPS細(xì)胞研究所的高橋教授說(shuō)，我們將開(kāi)發(fā)使用iPS細(xì)胞移植的治療，幫助那些無(wú)法獲得足夠藥物治療效果的患者開(kāi)展治療。

關(guān)于帕金森病的治療

■從iPS細(xì)胞誘導(dǎo)可產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元

iPS細(xì)胞是多能干細(xì)胞，可以分化成任何細(xì)胞。當(dāng)用于治療因多巴胺分泌減少的帕金森氏病時(shí)，從iPS細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元分化并移植給患者是有效的。

根據(jù)疾病的類型，所需的細(xì)胞可能不同。例如，iPS用于治療脊髓損傷需要將細(xì)胞分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞，而且仍在在深入研究中。

盡管已經(jīng)開(kāi)發(fā)了使用iPS細(xì)胞進(jìn)行腦梗塞的移植治療，但是在缺失許多細(xì)胞的腦梗塞的情況下，存在待誘導(dǎo)分化的細(xì)胞不明的缺點(diǎn)。

在這方面，帕金森病具有以下優(yōu)點(diǎn)：使用iPS細(xì)胞很容易建立治療的邏輯，因?yàn)楹苊黠@大腦中哪個(gè)細(xì)胞被丟棄。多巴胺神經(jīng)元在中腦的黑質(zhì)中很豐富，但由于產(chǎn)生的多巴胺被帶到紋狀體以分泌多巴胺，細(xì)胞移植需要多巴胺而不是黑質(zhì)紋狀體。

■用藥物和手術(shù)治療帕金森病不是最好的治療方法

治療帕金森病的首選藥物是服用藥物來(lái)補(bǔ)償缺失的多巴胺。然而，如開(kāi)頭所述，藥物的功效隨帕金森氏病的進(jìn)展而降低。因?yàn)橛糜诙喟桶诽娲煼ǖ淖笮喟椭苿┦嵌喟桶返那绑w，并且在進(jìn)入大腦后，它被多巴胺神經(jīng)元吸收而轉(zhuǎn)化為多巴胺。 因此，如果疾病進(jìn)展并且多巴胺神經(jīng)元減少，即使您服用該藥物，多巴胺也不會(huì)充分產(chǎn)生。

■帕金森病的手術(shù)治療僅適用于對(duì)癥治療

帕金森病如果不能通過(guò)藥物治療來(lái)控制，也可使用手術(shù)治療（深部腦刺激治療，DBS），將電極放置在大腦中。然而，手術(shù)治療也是通過(guò)電刺激調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)功能并不能抑制帕金森病進(jìn)展。為了控制帕金森病的進(jìn)展，多巴胺神經(jīng)元是必不可少的。 在西方已經(jīng)嘗試移植缺乏的多巴胺神經(jīng)元有30年的歷史了。

■通過(guò)細(xì)胞移植療法治療帕金森病的歷史和存在的問(wèn)題

1987年，第一次使用胎兒的多巴胺神經(jīng)元的細(xì)胞移植在瑞典隆德大學(xué)進(jìn)行。從那以后，全世界已經(jīng)進(jìn)行了大約400次胎兒細(xì)胞移植，更有效的移植方法和長(zhǎng)期預(yù)后變得清晰。

然而，除了胎兒細(xì)胞移植中的倫理問(wèn)題之外，還存在定量和定性的困難，例如所需細(xì)胞數(shù)量的問(wèn)題以及治療后的后遺癥。

一名帕金森病患者所需的胎兒細(xì)胞數(shù)通常為5個(gè)或更多，并且難以收集這種流產(chǎn)胎兒，對(duì)于廣泛的患者來(lái)說(shuō)這是不現(xiàn)實(shí)的。

■京都大學(xué)iPS細(xì)胞研究所使用ES細(xì)胞的研究結(jié)果

2006年Shinya Yamanaka教授(現(xiàn)為CiRA主任)在iPS細(xì)胞的誕生上立下了很大的功勞。人類iPS細(xì)胞的建立大約是在2007年，到目前為止，Takahashi等教授的許多研究成果都被ES細(xì)胞所占據(jù)。

2012年，在從人類ES細(xì)胞誘導(dǎo)多巴胺神經(jīng)元并將細(xì)胞移植到與人類相同的靈長(zhǎng)類動(dòng)物后，觀察該療程一年的研究論文發(fā)表在雜志中。

延長(zhǎng)成熟培養(yǎng)有利于降低人類ESC衍生神經(jīng)細(xì)胞在帕金森病靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型中的致瘤性和多巴胺能功能。這項(xiàng)研究是世界上第一個(gè)顯示誘導(dǎo)多巴胺神經(jīng)元移植到帕金森病的食蟹猴模型大腦中改善神經(jīng)癥狀的研究。

Q1 : 研究揭示了什么

（1）當(dāng)移植完全分化的ES細(xì)胞時(shí)，由移植物的生長(zhǎng)引起的腫瘤（細(xì)胞團(tuán)）的形成消失。

ES細(xì)胞和iPS細(xì)胞都是具有無(wú)限增殖能力的細(xì)胞，并且存在于體內(nèi)增殖并在移植后有形成腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。為了防止腫瘤形成，有必要區(qū)分移植所需的多巴胺神經(jīng)元。在該研究中，當(dāng)移植的神經(jīng)細(xì)胞與低分化的ES細(xì)胞混合時(shí)觀察到腫瘤形成。

另一方面，當(dāng)移植完全分化的細(xì)胞時(shí)，移植后的細(xì)胞增殖低并且未觀察到腫瘤形成。

（2）手顫，步態(tài)紊亂等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀明顯改善，持續(xù)12個(gè)月。

對(duì)癥狀進(jìn)行評(píng)分并隨訪1年，從第3個(gè)月開(kāi)始出現(xiàn)癥狀改善并持續(xù)12個(gè)月。

Q2: 帕金森病在通過(guò)ES細(xì)胞或iPS細(xì)胞治療后多大程度得到改善？

它不能完全治愈，但可防止進(jìn)展和惡化

即使通過(guò)細(xì)胞移植，晚期帕金森病也無(wú)法恢復(fù)到其癥狀前的狀態(tài)。然而，通過(guò)將多巴胺神經(jīng)元移植到使用L-多巴制劑無(wú)效的患者，可以“在有或沒(méi)有藥物的情況下進(jìn)行日常生活”。

因此，我們認(rèn)為細(xì)胞移植的發(fā)展可以防止帕金森病患者臥床不起或不能自理。

Q3: 什么時(shí)候進(jìn)行帕金森病的細(xì)胞移植治療？

隨著帕金森病的發(fā)展，不僅多巴胺神經(jīng)元而且產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元也將丟失。在這個(gè)階段，即使移植多巴胺神經(jīng)元，也不能獲得預(yù)期的效果。因此，接受細(xì)胞移植治療的最佳時(shí)機(jī)是帕金森病的進(jìn)展，而藥物效果開(kāi)始降低的時(shí)候。

ES細(xì)胞和iPS細(xì)胞移植之間的差異

ES細(xì)胞是由人受精卵產(chǎn)生的細(xì)胞。在日本，經(jīng)過(guò)不孕癥治療的患者同意，我們使用治療時(shí)留下的冷凍剩余胚胎。因此，ES細(xì)胞的移植被分類為“同種異體移植”。

同種異體移植的最大風(fēng)險(xiǎn)是移植細(xì)胞由于免疫應(yīng)答而被排斥，移植后必須使用免疫抑制劑控制排斥。然而，免疫抑制劑的使用會(huì)導(dǎo)致肝臟和腎臟緊張，降低免疫系統(tǒng)并使其更容易受到感染的新風(fēng)險(xiǎn)。

■由于iPS細(xì)胞可以自體移植，因此不會(huì)發(fā)生排斥反應(yīng)

由于iPS細(xì)胞可以從患者自身的血細(xì)胞中產(chǎn)生，因此可以使用它們自己的細(xì)胞進(jìn)行“自體移植”。與同種異體移植物不同，自體移植不會(huì)導(dǎo)致排斥反應(yīng)，因此不需要使用免疫抑制劑進(jìn)行移植后治療。

高橋博士的目標(biāo)是自體移植iPS細(xì)胞

“用自己的細(xì)胞修復(fù)自己”是生物的治愈過(guò)程。2018年后的臨床試驗(yàn)將從同種異體移植開(kāi)始，高橋教授的是認(rèn)為“有自體移植的意義。”

■即使在同種異體移植中，也可以通過(guò)匹配HLA來(lái)抑制排斥

在骨髓庫(kù)和臍帶血庫(kù)中登記的那些人，iPS細(xì)胞也由提供的臍帶血和來(lái)自健康HLA純合供體的血液制成。由于這些是使用其他人的細(xì)胞的細(xì)胞移植，這意味著同種異體移植，但是根據(jù)供體HLA(白細(xì)胞類型)可以減少排斥。

出于這個(gè)原因，iPS細(xì)胞研究所所長(zhǎng)高橋教授正在通過(guò)收集在日本有許多HLA類型作為純合子的捐贈(zèng)者，致力于構(gòu)建“用于再生醫(yī)學(xué)的iPS細(xì)胞原種”。

iPS細(xì)胞移植治療的未來(lái)

為了將新藥和新療法應(yīng)用于臨床(在實(shí)際醫(yī)療實(shí)踐中使用)，有必要遵循安全性，有效性和長(zhǎng)期方法，如基礎(chǔ)研究，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)(非臨床試驗(yàn))和臨床試驗(yàn)。

高橋教授說(shuō)：“使用iPS細(xì)胞移植來(lái)治療帕金森氏病在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的內(nèi)容已被充分證實(shí)。”

■使用iPS細(xì)胞治療帕金森病的商業(yè)化需要多少年?

臨床試驗(yàn)將隨訪至少兩年，因此即使臨床試驗(yàn)進(jìn)展最順利，結(jié)果也將在2020財(cái)年后明確。

此外，進(jìn)行臨床試驗(yàn)并確認(rèn)人類的有效性是一個(gè)過(guò)程。高橋教授和其他人的目標(biāo)是創(chuàng)建在風(fēng)險(xiǎn)收益和成本效益方面被認(rèn)為合理的治療方法，其目標(biāo)是通過(guò)保險(xiǎn)來(lái)實(shí)現(xiàn)，以便治療可以覆蓋許多人。為了做到這一點(diǎn)，我們需要決定誰(shuí)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，哪些應(yīng)該被認(rèn)為是有效的，并創(chuàng)建一個(gè)協(xié)議。這是當(dāng)前的挑戰(zhàn)。

因此，盡管在臨床應(yīng)用之前需要經(jīng)歷各種過(guò)程，但使用iPS細(xì)胞治療帕金森氏病正朝著實(shí)際使用的方向穩(wěn)步前進(jìn)。

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推薦專家

渡辺宏久

藤田醫(yī)科大學(xué)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 特任教授

學(xué)術(shù)領(lǐng)域：神經(jīng)變性疾病、帕金森疾病、癲癇、自律神經(jīng)學(xué)、神經(jīng)生理學(xué)、神經(jīng)內(nèi)科

榮譽(yù)資質(zhì)：日本神經(jīng)學(xué)會(huì) 專門(mén)醫(yī)?指導(dǎo)醫(yī)

■專業(yè)領(lǐng)域

神經(jīng)變性疾病、帕金森疾病、癲癇、自律神經(jīng)學(xué)、神經(jīng)生理學(xué)、神經(jīng)內(nèi)科

■醫(yī)生履歷

2006年名古屋大學(xué)醫(yī)學(xué)部附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 助手

2007年名古屋大學(xué)醫(yī)學(xué)部附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 助教

2009年名古屋大學(xué)醫(yī)學(xué)部附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 講師

2013年名古屋大學(xué)研究生院醫(yī)學(xué)系研究科 特任教授

名古屋大學(xué) 腦與心研究中心 研究開(kāi)發(fā)部門(mén) 特任教授

2019年藤田醫(yī)科大學(xué)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 特任教授

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