惡液質的狀態的界定和評估
因為惡液質的出現往往伴隨著身體功能的減退、免疫功能受損、體力活動受限、治療敏感性降低、耐受性下降、療效變差、治療相關副作用和并發癥的發生率增加,從而導致患者生活質量下降、生存時間縮短、預后變差。所以對腫瘤患者惡液質狀況進行全面評估、及時有效地進行治療或干預就顯得十分迫切。
一種合理、客觀的惡液質狀態評估工具應該使用方便、操作簡單、易于普及,可以作為一種篩查工具對有潛在可能發生惡液質的患者進行監測,對一些關鍵指標進行量化分析,方便對其進行分級和分期,并以此作為臨床決策指南,為提高療效、改善患者預后服務。遺憾的是,到目前為止,還沒有一種通用的評估工具或有效的檢測手段可涵蓋與惡液質相關的所有領域。正是由于現階段尚缺乏一種特定的專門針對惡液質的評估工具,在日常實踐中常將營養不良的評估工具拿來替代。目前由各營養學會及相關專家制定的各種營養不良的評估工具,多數將患者分為營養不良和是否存在營養不良的風險兩大類,并對關注的對象進行監測或治療,目的是幫助我們判斷患者是否需要進行營養治療干預以及采用何種營養支持進行初始治療。這些工具評估內容的側重點各不相同,可以互為補充。其中最常用的營養不良評估工具包括:患者主觀整體評估(patient-generated subjective global assessment, PG-SGA)、微營養評估(mini nutritional assessment, MNA)、營養不良篩查工具(malnutrition-screening tool, MST)、營養不良通用篩查工具(malnutrition universal screening tool, MUST)和營養風險篩查2002 (nutritional risk screening-2002, NRS2002)o
雖然這些營養不良的評估工具在醫療保健方面對營養不良篩査和根據結果推薦營養支持很有幫助,但由于惡液質明顯有別于普通的蛋白-能量營養不良,而由惡液質引起的器官功能受損等領域這些工具無一涉足,所以從這些評估工具中獲取的信息尚不能作為多模式惡液質治療的指南。因此在臨床實踐中,迫切需要一款能對惡液質進行全面評估的工具,以便根據患者的實際情況進行分期和分級,更好地指導治療、改善預后。
Prado CM等的研究發現,體重丟失過程即體重丟失的起點比當前實際體重的狀態更能反映體重的變化情況,也更有價值。PG-SGA評估的是發病前的體重和在2~6個月內體重丟失程度,以及體重丟失是否持續存在。PG-SGA和MNA采用的是由本人/代理人填表,但兩者均沒有針對肌肉力量、強度進行評估的條目,因此,這些工具無法對進 行性肌肉萎縮性肥胖(sarcopenia肥胖)的患者進行評估和檢測。CT、雙能源X線片(dual energy X-ray absorptiometry,DEXA)S大腿MRI或生物電阻抗等雖然都可用于肌肉體積和質量評估,但局限于一些大型醫院,方法復雜,不易推廣;測量中臂圍的方法用來評估肌肉質量,雖然簡單,但精確度不足。直到現在,還是沒有簡單、有效地可被廣泛使用的肌肉力量和體積的測量方法。
此外,雖然很多研究均顯示,惡液質患者存在較高的分解代謝率,但幾乎沒有任何有效的檢測手段可以用來評估分解代謝相關的一些驅動因子(通過檢測這些因子即可判斷分解代謝是否旺盛), 僅僅只有使用更廣泛的其他工具和手段來對相關的基礎疾病進行評估和分析。也沒有一款評估工具將針對具體基礎疾病如腫瘤等的藥物干預作為評估的組成部分,雖然疾病的分期和預后影響治療的決策,即患者能否從營養支持及其他抗惡液質治療的方案中獲益。顯然,因腫瘤引起的惡液質患者如果腫瘤得到有效控制[可通過腫瘤的大小 和(或)代謝情況推斷腫瘤的緩解率],就有機會逆轉惡液質狀態。但即使如一些報道所言,患者的預后和腫瘤緩解率關系密切,但這些數據所代表的僅是對選定腫瘤情況下的患者對生活質量的主觀評價。所以只有廣泛的惡液質評估工具如包含代謝應激的PG-SGA才能如實進行評價。一些姑息治療中使用的預測工具,由于大多包括厭食或體重減輕的項目,因此,很難與營養不良評估工具相結合,或者僅僅只能作為醫生評估的參考。最近,Vigano AL等研究發現,修整簡化的患者主觀整體評估(the abridged patient-generated subjective global assessment,aPG-SGA)可應用于腫瘤惡液質患者的早期診斷。他們認為,通過對患者的營養狀況、癥狀和機體功能等方面檢查,并轉化成具體分值,根據得分高低來預測患者罹患惡液質的可能性并對其進行干預。第一部分是體重和體重變化,分值是0~5;第二部分是食物攝入情況,最大分值是4;第三部分是癥狀情況,最高分值為24;第四部分是機體功能狀況,最高分值是3。得分從0(表示沒有問題)到36(表示極為糟糕)。他們根據病例分布情況、臨床相關性和所接受的營養治療不同,將aPG-SGA得分分成3類:0~1分,表示患者沒有明顯的營養相關問題;2~8分,患者有一定程度的營養相關問題,可能可以從營養干預中獲益,但并非必須要由注冊營養師或臨床醫生進行治療;N9分,患者必須接受相關治療以改善癥狀。研究者們還認為,單獨依據是否存在厭食狀況來對惡液質進行篩查是遠遠不夠的,必須聯合其他一系列的相關信息如體重和體重丟失、食物攝入量、身體功能狀態,以及導致及加速厭食和體重丟失的其他相關因素。
基于新的惡液質觀念和分類的標準評估工具尚未統一應用于臨床,依據現有的臨床數據和實驗室研究結果,專家們一致認為至少應該在以下五個方面對機體狀態進行全面評估:①蛋白-能量貯備的耗竭情況;②肌肉的質量和力量狀況;③是否存在厭食及食量減少的程度;④分解代謝驅動因子(相關的炎癥因子)的檢測;⑤功能和心理方面的受影響情況。
但隨著年齡的增長,機體會出現食欲調節機制受損和能量攝入減少,這是老年人群的一個普遍現 象,稱為“老年性厭食癥”,加上老年人本身具有的隨年齡增長瘦體組織減少的自然特性,所以有研究者認為,對于老年人的惡液質評估工具,有必要進行適當的調整,才能正確的反映老年人的身體狀況依據EPCRC的分類,相關專家正在設立一種限于惡液質的評估工具。歐洲姑息治療協會(European Association for Palliative Care,EAPC)為了設立對疼痛、惡液質和其他癥狀有效的評估和分類系統,收集具有廣泛代表性的病例進行國際前瞻性的研究?;谕ㄓ玫膼阂嘿|概念的惡液質評分(Cachexia Score, CASCO)最近也被引入惡液質的分期中。這個評分增加了五種不同因素:①體重和瘦體組織丟失;②厭食;③炎癥、免疫及代謝障礙;④身體功能;⑤生活質量。分值范圍為0~100,輕度惡液質(W25),中度(26-50),重度(51-75)和終末期(76-100)(評分細則詳見本章第四節和表8-4-2以及圖8-4-2)。其目的是適用于所有相關疾病并根據得分情況進行相應處理,同時也計劃對分值在指導治療中的實際價值進行更為廣泛的驗證,以便不斷進行改進,使分值更符合臨床實際。雖然,CASC。是基于通用惡液質定義并圍繞相關領域,但是,它包括的一些高級生化檢查如血漿白細胞介素IL-6和IL-2的水平、血液中甘油三酯的分析等,臨床上這些遠未普及,僅在一些較大型的醫療機構可以常規開展此 類檢測。另外,所評估的各領域加權不均衡,分值的計算比較復雜,均限制了其應用前景。當然,按分值對惡液質患者進行分類可以更好地指導治療, 這種量化指標也更容易被廣泛接受。
但Letilovic T及其同事應用現有的惡液質診斷標準對血液系統腫瘤和非血液系統腫瘤的患者研究后發現,一些實驗室指標如CRP、Hb和ALB在這兩類不同的腫瘤患者中的改變情況相差較大。如同樣是診斷為惡液質,血液系統腫瘤患者中的CRP值明顯低于非血液系統腫瘤,而ALB水平剛好相反,前者高于后者。他們認為,由于惡液質患者原發疾病的差異,導致一些實驗室指標也差異明顯,所以目前針對惡液質診斷的相關實驗室指標的界定值仍具有其局限性,應該在今后的實踐和臨床研究中進行更為廣泛、深入的評估和完善。
此外,美國肌肉減少癥、惡液質和消耗性疾病協會也正在制定惡液質的臨床試驗標準。SCWD制定的對惡液質的界定主要依據以下幾個方面:體質指數(body mass index,BMI),非脂肪組織量(fat-free mass,FFM)、四肢骨骼肌含量(appendicular skeletal muscle, ASM)、DEXA、簡化的營養和食欲問卷中上臂臂圍。但因為SCWD制定的關于惡液質診斷工具中包含一些較為煩瑣和相對復雜的檢查,不能廣泛普及。也有研究者提出更易在臨床應用的惡液質篩查工具,其中使用一些相對較為簡單可行的檢查來替代診斷工具中的煩瑣檢查。如Villani AM等在對71名因骨盆骨折行內固定手術后的老年患者研究后發現,應用相對簡單的老年惡液質篩査工具對惡液質診斷的敏感性和特異性分別為75%和97%,陽性預測值和陰性預測值分別為60%和99%。這款篩查工具中對食欲的判斷使用了SNAQ,得分不超過14分判斷為食欲缺乏。當然作者也認為,盡管這款篩查工具具有簡單、方便,易于推廣的優勢,仍需進行更為廣泛的臨床研究,聯合一些相關的檢查,來進一步提高應用篩查工具對老年惡液質患者篩查敏感性。
Johns N等對41名按常規標準診斷惡液質的上消化道或胰腺癌患者研究發現,將這些患者分成以下四類:單純體重丟失(weight-loss,WL)>5%(過去6個月內)、WL>10%、單純低肌肉強度(low muscularity,LM)和LM+WLN2%。其中低肌肉強度依據CT成像根據低骨骼肌指數進行判定(根據下述標準判定是否屬于低肌肉張力,L,平面骨骼肌指數女性^38.5cm2/m2;男性^52.4cm2/m2)o所有患者均進行腹直肌活檢和第三腰椎平面CT掃描。并應用免疫組化檢測肌纖維的類型和直徑、相關蛋白和核酸濃度,Western blots檢測自噬相關指標、SMAD信號通路和炎癥指標。結果發現:與相同類型腫瘤的非惡液質患者相比,那些LM或LM+WLN2%的患者平均肌纖維直徑減少25%(P值分別為0.02和0.001)。而僅僅只有體重丟失的患者并不伴有肌纖維直徑的改變。另外,肌纖維的數量和各種肌纖維的比例在所有患者中均沒有差異,平均肌肉蛋白濃度和RNA/DNA比例在WL>5%或LM+WLN2%組患者中均明顯降低。與非惡液質患者相比,SMAD3蛋白水平在WL>5%中明顯升高(F=0.022),在WL>10%患者中,beclin和ATG5蛋白水平也明顯升高(P值分別為0.05和0.01 )o而磷酸化的NF-kB或STAT3水平在各組中均無明顯差異。研究者們認為,依據不同的惡液質診斷標準如單純體重丟失、單純低肌肉強度或將兩者聯合,肌纖維直徑、生化成分和信號通路是有差異的,所以仍需要進行更為廣泛的對肌肉量或功能作為主要目標的系列研究,來更好地闡述惡液質的發病機制和進行臨床分型。
歐洲腫瘤研究和治療學會也在致力于開發一個通用模塊來監測非自愿體重丟失和腫瘤惡液質對生活質量方面的影響。該模塊旨在對其他許多用來檢測惡液質嚴重程度的相應指標進行補充,重點是對由惡液質造成的社會心理影響及后果進行評估。它不僅可以檢測非自愿體重丟失、厭食、消瘦等惡液質癥狀對患者的影響,而且適用于臨床試驗;所有的這些舉措并不是要開發新的工具,而是對基礎評估指標達成一致,以方便對它們進行評估驗證,旨在改善對惡液質評估的客觀性。下一個步驟是通過臨床實踐和研究驗證整個評估工具,而更為廣泛的合作可以增加這些工具的驗證機會,使之更符合實際需要。