第 77 屆日本胃腸外科學會共識會議上愛知縣癌癥中心藥物治療科的Kei Muro博士以《dMMR/MSI-H 胃癌圍手術期化療的挑戰(zhàn)和未來展望》為題，介紹了ICI治療MSI-H胃癌的可能性。

TCGA(按基因劃分)將胃癌分為四個亞型(EBV、MSI、CIN、GS)，MSI亞型表達PD-L1和PD-L2，提示對癌癥免疫治療高度敏感。原發(fā)于幽門區(qū)域的胃癌MSI-H頻率高于食管胃結(jié)合部的 (Liu et al. Cancer Cell 2018)。

一項囊括4項試驗，對NAC或輔助治療的薈萃分析評估了MSI狀態(tài)與治療效果。4項試驗包括MAGIC、ITACA-S、ARTIST 和 CLASSIC ，這些數(shù)據(jù)中接受化療+手術的有1,101例，只接受手術的有455例(僅存在于MAGIC 和 CLASSIC試驗中，Pietrantonio et al. J Clin Oncol. 2019)。對比這些患者的組織分型發(fā)現(xiàn)，比起彌散型胃癌，腸型胃癌患者中MSI-high的比率更高。

分析表明，MSI-H患者的無病生存期(DFS)和生存期(OS)優(yōu)于MSI-low和MSS(微衛(wèi)星穩(wěn)定)的患者。通過治療，MSI-low/MSS患者中化療組的DFS優(yōu)于單純手術組。然而，在MSI-H患者中，單獨手術組反而DFS更好。OS也顯示出相同趨勢，即MSI-H患者在化療+手術的預后表現(xiàn)比單獨手術差。在MAGIC試驗中，MSI-H患者化療組的生存率低于單獨手術組。CLASSIC 試驗還表明，MSI-H患者術后追加化療與單獨手術相比沒有任何益處。基于上述研究成果可以看出：在包括亞洲人在內(nèi)的國際RCT報告和薈萃分析中，MSI-H的Ⅱ~Ⅲ期胃癌患者單獨手術的效果非常好，而圍手術期治療(包括 NAC和術后輔助治療)對他們是有害的或者至少沒有獲益。

另一方面，作為“回顧性但非常有價值的日本試驗數(shù)據(jù)”引入的S-1輔助治療卻使MSI-H患者受益了。在大阪的5家醫(yī)療機構接受術后S-1單獨輔助治療的209例Ⅱ期胃癌患者中，對184例進行了微衛(wèi)星穩(wěn)定性分析。發(fā)現(xiàn)了 24例(13%)MSI-H患者和160名MSS患者。通過傾向評分匹配進行的生存分析顯示，與MSS患者相比，MSI-H患者的OS和RFS較好，MSI-H患者的5年OS>85%，5年RFS>80%(Kawakami et al. JGCA 2022)。從上述可知，對于Ⅱ期MSI-H胃癌患者，雖然根治性胃切除術后單獨使用 S-1 的術后輔助治療效果優(yōu)于MSS患者，但沒有單獨手術的數(shù)據(jù)，還無法得出最終結(jié)論。

對高 MSI 胃癌術前 ICI 治療發(fā)展的展望

將ICI用于圍手術期治療已顯示出可喜的成果。法國的Ⅱ期GERCOR NEONIPIGA 試驗研究了32例dMMR和MSI-H胃癌即食管胃結(jié)合部腺癌進行了抗 PD-1 抗體納武單抗和抗CTLA-4 抗體依匹單抗的NAC治療。術前給予納武利尤單抗 6 個周期(3個月)，術后給予納武利尤單抗 9 個周期(9 個月)的治療。主要研究重點pCR為 59%、EFS和OS出色，不良反應很少(Andre et al. ASCO-GI 2022, #244)。

另有研究顯示，對于轉(zhuǎn)移性胃癌，MSI-high胃癌患者在接受化療 (FOLFOX) 后的預后比非MSI-H患者差;在接受 ICI 治療時，高TMB的患者(在 MSI 高患者中很常見)比低 TMB的患者更具生存優(yōu)勢(Janjigian YY, et al. Cancer Discovery 2018)。

在KEYNOTE-062試驗中，無論CPS分數(shù)，MSI-H患者單獨給予抗PD-1抗體pembrolizumab治療能延長生存時間，但他們單獨使用ICI和ICI+化療之間的療效無差異，單獨使用pembrolizumab的OS風險比更好。 在CheckMate 649試驗中，MSI-H患者用納武利尤單抗+化療對比單獨化療，前者獲得更好的生存預后。有意思的是”納武單抗+伊匹木單抗“的療效比”納武單抗+化療“的更好，有效率為70% vs 55%，與化療相比，死亡風險分別下降72%和62%。

基于以上成果，WJOG13320G試驗正在針對無法切除的胃癌進行一項觀察性篩選研究，之后又開始了納武單抗+低劑量伊匹單抗的NO LIMIT試驗。

綜上所述，ICI單藥或雙藥聯(lián)合治療對MSI-H的轉(zhuǎn)移性胃癌很有前景。MSI狀態(tài)是一個重要的預測標志物，胃及食管胃結(jié)合部癌盡早檢查MSI非常有意義。

FLOT在胃癌圍手術期治療中的可行性

關于圍手術期使用FLOT方案治療胃及食管腺癌的一點點經(jīng)驗。

日本癌癥研究中心的東病院(千葉縣)正在開展該治療方法的研究。醫(yī)生們對局部晚期胃癌進行內(nèi)窺鏡和CT檢查，有一個多學科團隊還負責評估是否需要其他追加檢查以幫助主治醫(yī)生確定治療策略。HER2、MMR和PD-L1對于藥物治療和篩選臨床受試者至關重要，他們要在一周內(nèi)完成這些檢查結(jié)果。對T4a以上或淋巴結(jié)陽性的患者他們會考慮術前化療，是否真正實施取決于MMR等標志物，患者器官功能、并發(fā)癥情況，以及患者偏好和家庭成員的支持。

在 2020年1月~2022年5月期間接受他們治療的184名T4a以上或淋巴結(jié)陽性患者中，有75%接受了新輔助治療，其中55人參加了臨床試驗，62人接受了FLOT方案化療，22人接受了 FOLFOX或SOX等雙藥化療。接受FLOT治療的患者比例正在逐年增加，目前接受雙藥化療的患者變少了。另有 25% 的患者由于體能狀態(tài)差 (PS)、器官功能差、或因認知障礙、患者偏好等直接手術。48例接受FLOT新輔助治療的患者中位年齡70 歲，比 FLOT4 試驗的 62 歲偏大。T4患者占45%，8%進入了FLOT4試驗，淋巴結(jié)陽性90%，F(xiàn)LOT4的淋巴結(jié)陽性為78%。

在治療過程中首次治療給予藥物減量的有23%，但FLOT4試驗入組患者未給予首次治療減量的處理。70歲以下的患者按100%的劑量開始治療。他們在第二周期的FLOT治療中對58%的患者實施了藥物劑量調(diào)整，而FLOT4 受試者只有19%在第二周期調(diào)整了劑量，開始階段有25%的患者使用了G-CSF，在整個療程中77%的患者使用了G-CSF制劑。現(xiàn)在他們在初期治療時就對對所有患者使用 G-CSF。

術前FLOT新輔助化療的48名患者有37名(77%)完成了 4 個周期，這一比例略低于FLOT4試驗中的 90%。在未完成FLOT的11人中有 4 人因過程中被影像診斷判定為不合格而終止FLOT，這4人中的3人為MSI-H，他們接受了抗PD-1抗體治療。42 名患者(88%)在FLOT治療后接受了手術，41名(85%)為R0切除，R0切除率與 FLOT4 試驗的數(shù)據(jù)一致。術后輔助化療使用FLOT的占60%，22人(46%)完成了四個周期，也與 FLOT4 試驗的完成率相似。

經(jīng)FLOT治療，3級以上中性粒細胞減少的不良事件高達52%，與FLOT4試驗中的51%無臨床差異。許多患者的藥物劑量被減少，當發(fā)生中性粒細胞減少時，下調(diào)藥物劑量而不是延遲注射時間，他們認為這些患者的劑量強度與FLOT4試驗并無顯著差異。其中8%的患者發(fā)生了”發(fā)熱性中性粒細胞減少癥“，而這些患者最初均未接受預防性G-CSF注射。

在經(jīng)過FLOT治療后接受手術的42名患者中，36名 (86%) 接受了腹腔鏡或機器人輔助微創(chuàng)手術。NAC后 ypT0-1 為 29%，ypN0 為 33%，整體效果比過去的直接手術方式約提高了30%。20%的患者在 NAC 后殘留腫瘤細胞≤10%(主要病理反應，MPR)，pCR率為10%。在 FLOT4 試驗中，MPR為37%，pCR率為16%，非試驗組接受FLOT的患者療效低于FLOT4試驗組患者，但這種差異可能是由于更高的T分期和更多的T4患者所導致。

在對FLOT沒有反應的4名患者中，3名MSI-H，這些患者接受了派姆單抗治療后接受手術，從而也獲得了治愈性切除，但pCR率為0。

其他值得關注的NAC試驗

這是一項正在進行的圍手術期研究FLOT+ICI治療的Ⅱ期試驗DANTE，其中包括新輔助治療，共有295名受試者，均為可切除的胃癌和食管胃結(jié)合部癌患者，對比FLOT的術前和術后，F(xiàn)LOT聯(lián)合抗 PD-L1抗體atezolizumab。迄今為止，F(xiàn)LOT+atezolizumab 組(ASCO 2022，#4003)已經(jīng)顯示了更高的pCR率，并且這一成果有望轉(zhuǎn)化為更佳的PFS和OS優(yōu)勢。

KEYNOTE-585研究將派姆單抗追加到FP/XP或FLOT用于圍手術期治療。MATTERHORN試驗將 durvalumab追加到FLOT，ATTRACTION-5試驗將nivolumab追加到S-1/CapeOX用于輔助治療。它們均在實驗中。

關于療效預測的生物標志物，最近的一份報告分析了派姆單抗在KEYNOTE-061試驗中的基因表達特征，發(fā)現(xiàn) mMDSC(骨髓來源的免疫抑制細胞)和血管生成相關基因的高表達與ICI的療效不佳相關(Shitara et al. AACR 2022, 2140)。CheckMate 649 試驗也獲得了類似的結(jié)果，與血管生成相關的基因的較高表達與nivolumab療效不佳相關(Lei et al. AACR 2022, CT023)。這些數(shù)據(jù)支持lenvatinib的試驗結(jié)果。樂伐替尼是一種酪氨酸激酶受體抑制劑，靶向VEGFR、FGFR、PDGFRα、KIT和RET。名為EPOC1706的Ⅱ期試驗，樂伐替尼聯(lián)合派姆單抗作為一線或二線治療時藥物反應率為69%，疾病控制率 (DCR)為 100%。事后的生物標志物分析證實了聯(lián)合治療后CD206 陽性巨噬細胞的浸潤和調(diào)節(jié)性T細胞 (Treg)的減少。

基于這些結(jié)果，正在開展多中心的全球性研究LEAP-015，研究對比lenvatinib+pembrolizumab一線化療12 周，以及l(fā)envatinib+pembrolizumab的維持治療與化療 (XELOX/FOLFOX)的效果。樂伐替尼和派姆單抗作為新輔助治療的Ⅱ期試驗EPOC2001也在計劃之中。基于 DANTE 試驗的鼓舞，LEAP-015修改了試驗，將FLOT、lenvatinib、pembrolizumab分別用于術前和術后，以研究不同組合下的治療成績。

對于 HER2 陽性疾病的圍手術期治療，德國的Ⅱ/Ⅲ期試驗PETRARCA將FLOT+曲妥珠單抗、帕妥珠單抗與單獨的FLOT進行比較。主要終點pCR率在聯(lián)合組中分別提高了35%和12%，且聯(lián)合組的DFS也傾向更好(HR比 0.576，p = 0.14)。然而，由于JACOB試驗研究不可切除的晚期胃癌/GEJ 癌，帕妥珠單抗未對化療+曲妥珠單抗治療起到追加療效作用，而放棄了Ⅲ期試驗。

另一方面，T-DXd 在既往治療的 HER2 陽性晚期胃癌中的反應率高于化療，在 DESTINY-Gastric 01 試驗中確認的反應率為 43%。因此，Shitara 博士等人正在開展 EPOC2003 試驗，用 T-DXd 進行新輔助治療。主要終點預計為 MPR、HER2 陽性隊列中的 23-27 名患者和 HER2-low 隊列中的 10 名患者，近 20 名患者已經(jīng)開始治療。