日本國家癌癥研究中心2023年罕見癌癥研討會 神經(jīng)內(nèi)分泌癌的標(biāo)準(zhǔn)治療和新療法開發(fā)（2）
要點4：約10%的最終診斷與最初診斷不一致
這項臨床試驗還揭示了一些次要發(fā)現(xiàn)。EP治療導(dǎo)致發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率很高，可導(dǎo)致嚴(yán)重感染的比例高達(dá)26.8%，但可以預(yù)防性給藥-增加白細(xì)胞的G-CSF(粒細(xì)胞集落刺激因子)制劑，從而降低風(fēng)險。
此外，在本研究中，當(dāng)由具有豐富NEC經(jīng)驗的病理學(xué)家再次進(jìn)行病理診斷時發(fā)現(xiàn)，9.5%的病例與參與機(jī)構(gòu)最初的病理診斷結(jié)果不一致。也就是說，在9.5%的病例中，患者最初被診斷為NEC，但最終病理診斷為NET或其他癌癥。
NEC的病理診斷很困難，使用國立癌癥研究中心和日本病理學(xué)會的病理會診慎重地明確診斷很重要。對于患者來說，重要的是快速創(chuàng)造出一種副作用少，不必很痛苦就可以治愈的藥物，這需要創(chuàng)建比現(xiàn)在更好的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。一旦這項研究的結(jié)果發(fā)表，它們必將成為開發(fā)下一種治療方法的基礎(chǔ)。
要點5：靶向DLL3的新療法的臨床試驗正在進(jìn)行
水野教授強(qiáng)調(diào)：在NEC領(lǐng)域，一個引起特別關(guān)注的新治療靶點是 Delta樣配體3(DLL3)。在與NEC性質(zhì)相似的小細(xì)胞肺癌的癌細(xì)胞中，85%的患者會表達(dá)DLL3，而在正常細(xì)胞中表達(dá)量非常低。因此它可能是特異性攻擊癌細(xì)胞的有前途的治療靶點。
DLL3不僅在小細(xì)胞肺癌中高表達(dá)，在胰腺、胃腸道、呼吸道、膀胱、前列腺和子宮頸等多種器官中發(fā)生的NEC中也高表達(dá)。最初的藥物是在2010年代末問世的，是一種名為Rova-T的抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)。美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)等機(jī)構(gòu)給予了很大的關(guān)注，期待其能夠有效治療小細(xì)胞肺癌。然而一項大規(guī)模的III期隨機(jī)對照試驗未能證實其療效。
(摘自水野伸匡的講座材料)
目前，作為小細(xì)胞肺癌和NEC新療法的藥物正在進(jìn)行臨床試驗，藥物包括雙特異性T細(xì)胞誘(BiTE)藥物tarlatamab(AMG757)、HPN328和BI764532。癌細(xì)胞中表達(dá)的DLL3和免疫細(xì)胞的T細(xì)胞兩者結(jié)合，可促進(jìn)的T細(xì)胞的增殖和活化，誘導(dǎo)T細(xì)胞對癌細(xì)胞的攻擊。在日本，正在進(jìn)行臨床試驗以評估Tarlatamab和BI764532在小細(xì)胞肺癌和NEC患者中的安全性和有效性。
到目前為止，NEC一直在關(guān)注小細(xì)胞肺癌的治療，針對DLL3靶點的治療藥物的開發(fā)也是與小細(xì)胞肺癌一起進(jìn)行的。根據(jù)2023年11月臨床研究提交及發(fā)表系統(tǒng)jRCT的臨床研究檢索(https://jrct.niph.go.jp/search)結(jié)果顯示，目前正在招募患者進(jìn)行臨床試驗，以測試BI764532對NEC和小細(xì)胞肺癌的有效性和安全性。
(摘自水野先生的講座資料)
NEC的化療遵循小細(xì)胞肺癌的治療，但二線治療方案尚未確定。DLL3靶點的新療法可能會成為NEC新的治療靶點之一。
要點6：計劃啟動研究者發(fā)起的臨床試驗，以測試免疫檢查點抑制劑的療效
NEC的標(biāo)準(zhǔn)治療是EP或IP療法，但治療效果還不夠，有必要開發(fā)更有效的治療方法。而在小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域中，化療藥物+免疫檢查點抑制劑durvalumab或atezolizumab已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)治療。
CELEBRATE(JCOG2107E)試驗是一項由研究者發(fā)起的III期試驗，旨在為NEC建立新的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。該試驗在74名無抗癌藥物治療史的，不可切除且復(fù)發(fā)性胃腸道(胃腸道、肝膽胰)NEC患者中測試了durvalumab聯(lián)合依托泊苷和卡鉑(EC療法)的效果。
(摘自丸木雄太的講義資料)
試驗參與者被隨機(jī)分為兩組，標(biāo)準(zhǔn)治療組在第1天接受依托泊苷+卡鉑，第2天和第3天接受依托泊苷，休息18天，3周1個療程，持續(xù)6個療程。之后隨訪。試驗治療組第1天接受依托泊苷+卡鉑+durvalumab，第2天和第3天接受依托泊苷，休息18天，3周1個療程，持續(xù)6個療程。隨后維持治療，每四個星期一次durvalumab靜脈輸注，最多12次。試驗組的治療具體細(xì)節(jié)遵循小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。
CELEBRATE試驗計劃在日本愛知縣癌癥中心和日本九州大學(xué)醫(yī)院等10個機(jī)構(gòu)進(jìn)行，于2024年1月開始在國立癌癥研究中心中央醫(yī)院招募受試者。
關(guān)于PRRT(肽受體核醫(yī)學(xué)內(nèi)科療法)療法的問題，丸木教授如下回答：PRRT是一種針對生長抑素受體陽性患者的治療方法。許多NET患者的生長抑素受體呈陽性，但許多NEC患者的生長抑素受體呈陰性，其對NEC的有效性仍未知。因此，目前認(rèn)為不宜接受PRRT療法。
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