2018年10月在德國慕尼黑召開的歐洲臨床腫瘤年會(ESMO2018)上出現(xiàn)了很多關(guān)于MSI-H/dMMR的晚期結(jié)直腸癌報告，打開了ICI在結(jié)直腸癌領(lǐng)域應(yīng)用的大門。另外，TRIBE2試驗結(jié)果進(jìn)一步報告了FOLFOXIRI方案的可能性。日本就醫(yī)網(wǎng)將上述主要內(nèi)容匯總?cè)缦隆?/p>

在ESMO2018大會上，擴(kuò)大免疫檢查點抑制劑應(yīng)用于晚期結(jié)直腸癌的治療范圍成為焦點。

1)二期臨床試驗CheckMate 142評估了針對晚期結(jié)直腸癌使用抗PD-1抗體聯(lián)合低劑量抗CTLA-4抗體的治療。報告指出，上述方法作為一線方案得到了良好的數(shù)據(jù)。眾所周知，抗PD-1抗體對MSI-H或者dMMR的晚期結(jié)直腸癌可以發(fā)揮效果，但是僅被部分國家承認(rèn)用于二線治療。現(xiàn)在人們正在翹首以盼Pembrolizumab的三期臨床試驗結(jié)果。

2)大會討論了免疫檢查點抑制劑用于早期結(jié)直腸癌術(shù)前治療的方法。針對dMMR患者及MMR無缺陷DNA錯配修復(fù)良好(proficient mismatch repair：pMMR)的患者，NICHE試驗評估了Ipilimumab+Nivolmab的治療效果，明確了dMMR患者治療效果顯著，pMMR患者無效。

3)意大利的GONO(GruppoOncologico del Nord Ovest)TRIBE2試驗通過了針對晚期結(jié)直腸癌患者，F(xiàn)OLFOXIRI+貝伐單抗的引入療法，表示可能有效果。

Nivolmab+低劑量Ipilimumab療法有望作為一線治療方案

CheckMate 142試驗通過了針對MSI-H/dMMR的晚期結(jié)直腸癌患者主要使用Nivolmab的有效性和安全性，現(xiàn)在這在進(jìn)行二期非隨機(jī)試驗。Nivolmab=3mg/kg2周1次;Ipilimumab=1mg/kg6周1次。主要評估了 盲法獨立中心有效率評價BICR、病情控制率DCR、有效期間DOR、無進(jìn)展生存期間PFS、全生存期間OS、安全性。

受試者45人，年齡中央值66歲，男性23人(51%)、IV期患者17人(38%)。基準(zhǔn)線腫瘤PD-L1發(fā)現(xiàn)為1%以上的12人(27%)、BRAF基因突變的17人(38%)、KRAS基因突變的10人(22%)，林奇綜合征8人(18%)。

追蹤期間中央值13.8個月(范圍：9-19)，27人(60%)持續(xù)治療。投藥中止的患者中，因進(jìn)展中止的7人(16%)。

有效率60%，CR率7%

主要評估項目的有效率60%，完全有效CR率7%，部分有效PR率53%(圖1)DCR為84%。無論PD-L1的表達(dá)、BRAF基因突變、KRAS基因突變、林奇綜合征的診斷，有效率得到認(rèn)可。BRAF基因突變患者的有效率71%、DCR為88%。所有患者中84%得到基線腫瘤縮小的效果。

到有效的中央值時間為2.6個月(范圍：1.2-13.8)，效果持續(xù)，DOR沒有達(dá)到中央值。評價有效的患者中的82%截至數(shù)據(jù)公布時仍然維持有效，74%的有效已經(jīng)維持了6個月以上。截至數(shù)據(jù)公布時96%的患者部分有效。

未達(dá)到無進(jìn)展生存期PFS的中央值，12個月的PFS率為77%，為達(dá)到OS中央值(NE)，12個月的OS率為83%(圖2)。

治療相關(guān)有害事件(TRAE)全體78%，3/4級占16%。嚴(yán)重有害事件TRAE占全體的13%，3/4及占7%，中止治療分別占7%和2%。與免疫相關(guān)的有害事件：肝臟(13%)、消化道(11%)、肺(2%)、腎(2%)、皮膚(33%)、內(nèi)分泌(24%)。有害事項的改善率分別為45%和60%。

單藥Pembrolizumab的1線治療，3期臨床試驗結(jié)果

現(xiàn)在正在進(jìn)行第3期臨床試驗KEYNOTE-177，對MSI-H/dMM的四期結(jié)直腸癌患者用Pembrolizumab進(jìn)行1線治療。如果KEYNOTE-177實驗的結(jié)果能顯示其優(yōu)越性，可能會寫如NCCN指南，同時現(xiàn)在的OPDIVO+KERVOY方案將被廢除。

免疫治療的優(yōu)越性逐漸得到認(rèn)識，有望代替?zhèn)鹘y(tǒng)一線化療方案。但是，MSI-H的患者數(shù)量很少，亞洲人估計在10%以下。如何解決pMMR患者的免疫治療稱為大課題。

術(shù)前療法Ipilimumab+Opdivo可能對dMMR患者有效

針對dMMR、pMMR的結(jié)直腸癌患者進(jìn)行術(shù)前治療，NICHE試驗(Myriam Chalabi, et al. ESMO2018 Abstract No.LBA37)評估了Ipilimumab+Nivolmab的方案。

關(guān)于有效性，dMMR的患者7人中4人(57%)PCR，其余3人術(shù)后檢查殘存腫瘤1%或2%。dMMR患者中，4人的腫瘤在治療前為IIIB或IIIC期。在pMMR患者中，殘存腫瘤在85%~100%之間，幾乎無效(圖4)。

在該實驗中術(shù)前術(shù)后對患者的免疫細(xì)胞進(jìn)行了檢查。排除治療前腫瘤炎癥狀態(tài)的效果預(yù)測因子。CD8陽性T細(xì)胞在治療前后比較，dMMR患者和pMMR患者又有有意義的增加;dMMR患者中央值增加4.8倍(p=0.0009)，pMMR患者增加2.4倍(p=0.018)。

一線治療使用FOLFOXIRI+貝伐單抗，PFS2中央值增至18.9個月

不可切除的有轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌一線治療使用聯(lián)合FOLFOXIRI+貝伐單抗的方案，意大利進(jìn)行了第3期臨床試驗TRIBE2(Chiara Cremolini, et al. ESMO2018 Abstract No.LBA20)。根據(jù)TRIBE2與另外一項第2期隨機(jī)試驗比較，推薦主要治療指南將FOLFOXIRI+貝伐單抗作為一線治療方案

試驗解析結(jié)果顯示，PFS2中央值A(chǔ)群16.2個月，B群18.9個月，B群一線聯(lián)合FOLFOXIRI化療+貝伐單抗方案延長生存期是有意義的(圖5)。